关于作者
中国科学院老科学家科普演讲团副团长；中国科学院微生物研究所研究员，博士生导师，中国科学院研究生院教授；中国生物工程学会继续教育工作委员会主任、工业与与环境委员会委员，中国生物化学与分子生物学学会工业生化委员会委员，中国微生物学会酶与酶工程委员会委员。主要从事酶学、酶工程、基因工程和生化工程研究。
糖尿病与胰岛素的故事（八）
孙万儒
2018年12月04日
21.胰岛素治疗手段
自从1921年班廷和贝斯特提取牛胰岛素成功，首先给自己注射牛胰岛素开始，经他们自身注射验证牛胰岛素无毒，开始用于糖尿病治疗。到1922年大量开始制备牛胰岛素，在临床上大量给糖尿病人注射治疗，这一时期，都是使用可以重复使用的传统注射器。为了防止感染，每一次注射之后，要将注射器针头、针管拆开、清洗、消毒，才可以再次使用。针头因多次使用，针尖会越来越钝，注射时疼痛感增加，需要将针尖磨尖，才可使用。因针头过长，极易透过皮肤和肌肉引起肌肉注射，导致胰岛素被快速大量吸收，出现急性低血糖。另外，注射器刻度不精确，实际操作中极易造成换算错误和刻度观察不准确等问题；因针头较粗，会造成注射疼痛，治疗依从性大大降低。
无针注射器概念最早在1853年由法国外科医师普拉瓦兹（charles gabriel pravaz）提出，1933年无针注射器研制成功。无针注射器按动力装置划分，有弹簧机械动力、co2气体动力和电动力。微型笔式主要以弹簧为动力，大量应用于胰岛素，干扰素，疫苗等小量液体药品的注射，也适合个人家庭使用。
胰岛素无针注射系统的出现是注射系统领域一次划时代的革命，取代传统有针注射器，安全无痛、杜绝感染，使用方便、简单、快捷。胰岛素无针注射器具有明显的突出优势。避免针眼和疼痛，针头注射经常会碰及皮下神经而疼痛难忍，甚至要拔针换位再扎，长期注射的患者最后已经很难找到无针眼的地方下针，无针注射则可全部避免。使用无针注射器可以避免硬结和水肿，因无针注射呈雾状高速喷射，扩散吸收，更高效均匀。还可以杜绝皮肤感染，不刺破皮肤，更大程度保证了无菌操作，所以不会造成感染。操作简单安全，剂量更精确，可实现0.01ml微调。非常适合长期注射胰岛素的患者。这也标志着长期注射的患者已告别针刺痛苦的时代。
长期打胰岛素的患者，每天要打上两三针，针头刺入人体过程中会对组织纤维、毛细血管产生割裂式损伤，从而产生疼痛、出血、感染，给患者带来更多的心理压力和精神负担。另外，长期注射引起的局部硬结使药物很难吸收，影响疗效。
上个世纪五十年代末，最早在病房出现了一种大型设备---胰岛素泵，到1963年出现背包式胰岛素泵，后来虽然不断地小型化，但实际上这些胰岛素泵只是一个按着事先设定好的时间和给药量为患者定时定量的注射胰岛素。胰岛素泵的优点是可以使用短期胰岛素，扎一次针，可以连续保持七天，每天可以依据糖尿病人的生活规律分次分量注射，减轻了病人痛苦，且疗效显著。这时的胰岛素泵都是依据经验设定给药量，而不是依据患者实时血糖浓度合理给药，会出现因患者缺乏使用经验或设置不当，在不该给药时输入过量胰岛素，造成低血糖而导致危险。
1979年，第1个胰岛素泵出现，能够模拟生理性胰岛素分泌模式的方案，成为胰岛素强化治疗的最有力工具。经过近50年，随着电子工业的发展，体积逐渐减小，现在市场出售，患者常用的胰岛素泵只有香烟盒大小。目前市场销售、患者使用的胰岛素泵是将血糖测定仪和胰岛素泵结合在一起，使得胰岛素输注与胰岛素的需求相配合，还可以根据胰岛素的需求量设置多段基础率，还可以通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素。
现在的胰岛素泵有几部分组成：微电脑部分包括两个微处理器（cpu）、传感器、显示屏、操作键和计量感应器，电池；机械部分包括精密微量泵、传动系统和推进系统，管道部分由储药器和输注导管组成。现在的胰岛素泵具有血糖高低值报警系统，有利于调整治疗方案；具有动态适时血糖显示功能，可随时观察血糖变化，有利于总结生活方式对血糖的影响，改变不良生活方式；具有大剂量向导功能，更智能化地调节大剂量；兼有餐食不同输注方式，针对不同饮食结构调整大剂量输注；患者血糖、胰岛素基础率、大剂量等等一目了然，有利于临时调整治疗方案。它可以随时监测血糖，并依据患者的生活规律随时定量输送胰岛素，保证患者血糖基本处于正常状态。
人们在使用胰岛素治疗糖尿病的研究发展过程中，在胰岛素的结构上和注射施用方式上不断地改进，使得治疗效果越来越好，使用起来也越来越便捷，但是避免不了的是每天注射胰岛素还是会给身体带来一定痛苦，而且操作起来繁琐，很多患者难以坚持。人们在想，如果胰岛素不采取注射的办法，而采取口服的方法就会避免因注射引发的一系列问题，而且用药更简便。因此，口服胰岛素成为医药界和所有糖尿病患者的期盼。
自1921年胰岛素研究成功后，在1922年就有人试图给糖尿病患者口服胰岛素以来，其研发过程始终艰难曲折，近一个世纪过去了，市场上仍然没有看到一款能用于口服的胰岛素。
国际上多家制药公司和研究团队虽然做出巨大努力，至今还没有研发出临床使用的口服胰岛素。虽然2013年，胰岛素口服制剂在欧洲获得专利批准，2014年，吸入性胰岛素再度被fda批准，但如今还是没有开始临床应用。2017年年底，诺和诺德因口服胰岛素生物利用度低，再加上公司财政紧张的原因，宣布终止口服胰岛素的研发。
不过，最近以色列的欧瑞门特（oramed）公司发布的消息让人们看到了希望。该公司研发的口服胰岛素已经准备进入三期临床试验阶段。在ii期临床研究中，在二甲双胍基础上加用口服胰岛素胶囊或安慰剂治疗。结果显示，该口服胰岛素胶囊在夜间血糖、24小时血糖、空腹及白天血糖的控糖效果上均优于安慰剂组，且药物未出现显著的不良反应。
分析原因，人们认为，由于正常人体的胰岛素由胰脏分泌后，首先进入肝脏，再进入血液循环。但在注射给药时，胰岛素首先进入外周的血液循环，不能完全模拟生理的胰岛素分泌调节过程。在没有其它葡萄糖来源的时候（尤其在夜晚），肝脏里的糖元会被分解成葡萄糖，造成血糖升高。
口服胰岛素胶囊可以抵御胃酸的酸性环境，胶囊可以进入小肠，在小肠胶囊被分解之后把药物释放出来。同时，胶囊含有蛋白质酶抑制剂类的成分，可以避免小肠内的消化酶对胰岛素的降解作用。因此，该口服胶囊可被吸收进入肝脏，避免肝脏在夜间将肝糖元分解成葡萄糖，控制夜间血糖的积累，同时可以更好的预防低血糖症。如果口服胰岛素一旦应用于临床，可以推断许多 型糖尿病可以尽早起始胰岛素治疗，将有利于血糖控制。口服胰岛素可以使患者摆脱胰岛素注射的痛苦，提高治疗依从性。这些潜在优势无疑非常具有吸引力，一直激励着人们进行持续的研究。
美国食品药品监督管理局（fda）将口服胰岛素作为一个新的分子药物进行监管，如果要上市的话，必须要经过严格的程序，除了临床试验外，还有很多实验需要在动物身上进行。目前，大部分实验已经完成，但仍有实验正在进行或酝酿当中，这个项目将在不久后完成，如果成功将使糖尿病患者尽快受益。
自1922年起，对口服胰岛素早期的研究就已经使得人们意识到胰岛素口服因存在吸收和消化问题，造成极低的生物利用度。除此之外，人们也发现存在个体药效差异。这两大挑战，至今未能克服。目前，包括胰岛素在内的蛋白质药物的生物利用率不到1%，而只有提高到30%-50%才有使用价值。
口服胰岛素的生物利用度极低的两大原因，如前面所述，一是因为它是大分子蛋白质，极易受到胃肠道蛋白酶及酸性环境的降解和破坏，二是它很难穿透肠道上皮吸收入血液。几乎所有的研发努力都是在试图克服这两大难点。科学家想方设法给胰岛素添置各种装备，甚至让它改头换面。如将胰岛素包被在凝胶亚微米或纳米颗粒内，不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解，还可以促进肠细胞对蛋白的吸收，使胰岛素的生物利用率提高到34%。或者以脂质体作为载体保护胰岛素免受胃肠道蛋白酶的破坏，并促进药物在胃肠道的主动转运和吸收。甚至使用肠道渗透增强剂（如脂肪酸酰化氨基酸），增强肠道细胞的通透性。近30年间，在保护胰岛素不受胃肠道破坏方面取得很大进展，目前的研发障碍主要在突破肠道可穿透性方面。
在后续的临床研究方面，对已发表的口服胰岛素及皮下注射胰岛素的11篇临床研究进行分析，结果显示，与皮下注射胰岛素相比，总体降糖有效性无明显差异；药代动力学及药效学方面，也无明显差异，但口服胰岛素达到最大血药浓度时间缩短，也就是达峰速度更快。给药时间上，与皮下注射的餐时胰岛素一样，各种口服胰岛素也多需在餐前30分钟给药。以上结果似乎很完美，但绝大多数并没有继续下一步临床试验，为什么中途放弃呢？具体原因每个公司通常并不公布，这种信息的封闭导致其它公司重蹈覆辙。
从前面的研究及结合实际临床需求来看，目前口服胰岛素研发还未解决的问题是病例样本量都非常少，最多只有30例。扩大样本量以后，这些结果是否仍然一致？也就是说，是否解决了个体化差异的问题呢？几乎都没有后续结果报道。
人们对口服胰岛素的临床试验还提出了更多问题，还需要进行更多、更精细、更深入的临床试验，解决和排除人们的各种疑虑。也还需要对胰岛素的结构和生理、生化及化学物理学性质进行深入研究，通过分子设计，利用基因工程、蛋白质工程等分子生物学手段对胰岛素进行改造，能够解决这些问题，使口服胰岛素早日实现临床大量使用目的。
23.糖尿病治疗的沿革
在班廷和贝斯特将胰岛素用于治疗糖尿病之前，糖尿病治疗几乎没有办法。直到十九世纪中后期，法国医生发现调整饮食可以降低糖尿病患者尿液中的糖份。后来，英国医生进一步发现糖尿病患者如果进食含碳水化合物的面包、谷物、水果等食品时，尿中的糖会增多，而吃肉类食品时会相对减少。受此启示，后来就逐渐形成了低碳水化合物、高脂肪、高蛋白的饮食模式。
二十世纪初，美国医生弗雷德里克 阿伦（frederick allen）提出饥饿疗法，主张严格限制热量摄入，控制三餐进食量和运动时间，对血糖、尿糖进行密切监控。这种方法虽然给患者带来无尽的痛苦，但确实也使得很多 型糖尿病患者延长了生存时间。但是后来人们也逐渐认识到过度限制饮食，长期不吃或极少吃含碳水化合物多的大米、白面等主食，以高脂肪、高蛋白为主，会造成葡萄糖供应不足，对以葡萄糖为主要能源的大脑和心脏会带来不利影响，同时也会加重肝肾代谢负荷，提升心脑血管并发症的发病率。
这些认识的更新逐渐促成更为精确的科学饮食概念的形成，如食物交换份数、血糖生成指数、食物血糖负荷陆续被引入实际生活，糖尿病患者开始精细计算饮食，但同时也让很多糖尿病患者感到繁琐，不适应。
现在大量的实践证明没有绝对的糖尿病专属饮食和营养配比，糖尿病患者要根据个人的饮食习惯、偏好及目标，选择适合自己的个性化饮食。饮食治疗的焦点就是通过合理的限制热量摄入控制血糖和体重。简单的说糖尿病患者什么都可以吃，但什么都不要多吃，每餐控制进食量在七八分饱，要少吃多餐，既保证营养均衡，又可控制血糖和体重。
在二十世纪初，法国医生发现经常活动的糖尿病患者比活动相对少的患者病情较轻，后来大量研究表明，运动锻炼是预防和治疗糖尿病的主要手段之一，规律的体育运动不仅可以改善糖尿病患者的血糖、增加胰岛素敏感性，还有利于减轻体重、控制血脂和血压、降低大血管和微血管并发症。运动尤其适用于 型糖尿病合并超重和肥胖的人。美国著名糖尿病学家焦思林（joslin）提出“体力活动应当作为糖尿病的治疗工具”，并提出著名的“三驾马车”理论，形象地把饮食疗法、运动疗法和药物治疗比作古代战车的三匹战马，成为战胜糖尿病的三大法宝。
1921年，班廷和贝斯特将胰岛素在临床用于治疗糖尿病，挽救和延长了无数糖尿病患者的生命，这是糖尿病治疗医学史上划时代的里程碑事件。自此以后，胰岛素的剂型不断推陈出新，目前已有速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型，可以满足不同治疗的需要。在来源上，最初的第1代胰岛素主要是从猪和牛的胰腺提取，这些动物胰岛素存在产生胰岛素抵抗、导致过敏、产量有限等缺点。到二十世纪八十年代，第2代胰岛素是随着基因重组技术的发展与完善，利用转基因技术将人胰岛素基因转入微生物，进行生物合成人胰岛素。由于其抗原性低、起效快、安全性高等特点现已广泛应用于临床。进入九十年代后，人们对胰岛素结构和组成的研究越来越深入，通过对肽链的修饰改变胰岛素的生物学和理化特征，进而研发出更能贴合人体需要的第3代胰岛素，既胰岛素类似物，它们具有与人胰岛素不同的结构、理化性质和药物动力学特征，但是起效更快速或更长效、低血糖发生率更低、吸收更稳定、个体差异更少、对体重影响也更小。在糖尿病治疗上发挥了重要作用。
上个世纪中期，随着化学工业的发展为治疗糖尿病的化学药物研发提供了前提和条件，开启了糖尿病治疗的新纪元。1942年，法国医生发现磺脲类化合物具有降低血糖作用，从此开启了磺脲类药物的研发。1956年德国成功合成了第1个磺脲类药物甲苯磺丁脲，并广泛应用于临床，从而结束了 型糖尿病只能用胰岛素治疗的时代。此后数十年间，磺脲类药物从第1代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等逐渐发展到第2代的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲。在临床应用至今，依然是治疗 型糖尿病的主流药物。
磺脲类降糖药现在在临床上常用的药物有糖适平、达美康、瑞易宁、是亚莫利等，其优点是疗效突出，价格便宜，是 型糖尿病患者的一线用药，对心血管没有不良影响，没有癌症风险。缺点是容易发生低血糖，体重增加，个别患者有过敏反应，血细胞减少等，在使用过程中会发生逐渐失效的问题。建议老年人和有轻中度肾功能不全患者使用短期磺脲类药物，如糖适平更合适。
上个世纪九十年代末，一种类似磺酰脲的新一类药物格列奈类降糖药问世，主要有诺和龙和唐力，在餐前15分钟服用，通过与胰岛 细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖。此类药物优点是可模拟餐后胰岛素分泌，降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖，低血糖的发生频率和程度较轻，对体重影响较小，并可以和多种其他类型的降糖药及基础胰岛素联合使用。缺点是价格较高，需多次服药，若使用不当也会引起低血糖。
二十世纪中叶，苯乙双胍、二甲双胍等双胍类药物陆续研发上市，虽然苯乙双胍由于乳酸中毒风险于70年代末退出市场，但现在大量的医学研究证明二甲双胍是个能够有效控糖，疗效良好的安全药物。二甲双胍可以减轻胰岛素抵抗，增加外周组织对葡萄糖的吸收和利用，有效降低血糖。此外，还能够降低体重、血压、血脂，改善肠道菌群，安全性好，单独使用不会引起低血糖，与降糖灵比较，不易引起乳酸中毒，而且价格便宜。从而确立了二甲双胍在糖尿病治疗中的王者地位，目前，二甲双胍已成为全球控制糖尿
自从1921年班廷和贝斯特提取牛胰岛素成功，首先给自己注射牛胰岛素开始，经他们自身注射验证牛胰岛素无毒，开始用于糖尿病治疗。到1922年大量开始制备牛胰岛素，在临床上大量给糖尿病人注射治疗，这一时期，都是使用可以重复使用的传统注射器。为了防止感染，每一次注射之后，要将注射器针头、针管拆开、清洗、消毒，才可以再次使用。针头因多次使用，针尖会越来越钝，注射时疼痛感增加，需要将针尖磨尖，才可使用。因针头过长，极易透过皮肤和肌肉引起肌肉注射，导致胰岛素被快速大量吸收，出现急性低血糖。另外，注射器刻度不精确，实际操作中极易造成换算错误和刻度观察不准确等问题；因针头较粗，会造成注射疼痛，治疗依从性大大降低。
图54.老式传统注射器（引自网络文献）
1924年，胰岛素专用注射器研发成功，解决了胰岛素注射需要的精确度问题。但直到1952年才诞生世界上第一支一次性胰岛素注射器。一次性胰岛素注射器出现，使患者从此省去了蒸煮针头和玻璃注射器以及磨针头的麻烦，注射疼痛也大大减轻，而且避免因消毒不到位造成感染。但是针头较长较粗，易造成针头透过皮肤和皮下脂肪后注射到肌肉上，引发疼痛，胰岛素被快速吸收，影响治疗效果。广泛大量使用一次性注射器，废弃了也是资源的浪费，对环境造成影响。
图55.一次性胰岛素注射器（引自网络）
图56.胰岛素注射（引自网络）
1985年推出了笔式胰岛素注射给药器方式，并不断更新换代以满足患者的需要。胰岛素笔革命性地将胰岛素药物和注射装置合二为一，患者携带方便，注射迅速、准确，剂量精确。针头短而细，注射痛苦小，操作简单，剂量选择有声音提示，有视力障碍的患者也可自行注射。目前胰岛素注射笔已在临床上广泛使用。患者出于成本等因素考虑会重复使用针头，易造成皮下脂肪增生或萎缩、断针、注射部位感染、堵针等问题，影响胰岛素有效吸收。一次性针头的大量丢弃造成浪费，易造成环境污染。上个世纪末出现了一种将测定葡萄糖的葡萄糖氧化酶电极结合在注射器针尖上，构成具有同时测定血糖，又可决定胰岛素注射量的胰岛素注射笔，患者使用更加方便、简洁。
图57.胰岛素笔（引自网络）
近年又推出了胰岛素无针注射器，又称胰岛素无针注射系统，是一种通过压力注射的设备。它的原理是通过注射器内的弹簧释放产生强大的动力，快速推动注射器前端安瓿内的药液，使得药液通过安瓿前端直径为0.17mm的微孔，以“液体针”的形式瞬间穿过表皮细胞，渗透入皮下组织，完成注射。与金属针穿刺皮肤相比，更舒适，更安全。非常适合长期注射胰岛素和老年患者。
无针注射器概念最早在1853年由法国外科医师普拉瓦兹（charles gabriel pravaz）提出，1933年无针注射器研制成功。无针注射器按动力装置划分，有弹簧机械动力、co2气体动力和电动力。微型笔式主要以弹簧为动力，大量应用于胰岛素，干扰素，疫苗等小量液体药品的注射，也适合个人家庭使用。
胰岛素无针注射系统的出现是注射系统领域一次划时代的革命，取代传统有针注射器，安全无痛、杜绝感染，使用方便、简单、快捷。胰岛素无针注射器具有明显的突出优势。避免针眼和疼痛，针头注射经常会碰及皮下神经而疼痛难忍，甚至要拔针换位再扎，长期注射的患者最后已经很难找到无针眼的地方下针，无针注射则可全部避免。使用无针注射器可以避免硬结和水肿，因无针注射呈雾状高速喷射，扩散吸收，更高效均匀。还可以杜绝皮肤感染，不刺破皮肤，更大程度保证了无菌操作，所以不会造成感染。操作简单安全，剂量更精确，可实现0.01ml微调。非常适合长期注射胰岛素的患者。这也标志着长期注射的患者已告别针刺痛苦的时代。
长期打胰岛素的患者，每天要打上两三针，针头刺入人体过程中会对组织纤维、毛细血管产生割裂式损伤，从而产生疼痛、出血、感染，给患者带来更多的心理压力和精神负担。另外，长期注射引起的局部硬结使药物很难吸收，影响疗效。
图58.胰岛素无针注射器（引自网络）
注射时几乎无痛感或只有轻微痛感，可以提高对针头有恐惧感的患者尤其是儿童患者的依从性；不会损伤皮下组织；由于无针喷射状进入人体皮下，呈水花样分布，药物吸收面积增大，使胰岛素吸收更快、更为完全；使用方便，操作简单，不需要医护人员监控；省去更换针头等流程，避免交叉污染，同时减少医疗垃圾处理的麻烦和费用；有效解决了皮下脂肪增生硬结引起吸收不佳的问题，且由于无针注射的方式，对于注射药液不会有分子结构、分子量和免疫反应的改变，比有针注射胰岛素的达峰时间耗时更短。多数患者在使用无针注射器一段时间后，会逐渐减少胰岛素的注射量。
上个世纪五十年代末，最早在病房出现了一种大型设备---胰岛素泵，到1963年出现背包式胰岛素泵，后来虽然不断地小型化，但实际上这些胰岛素泵只是一个按着事先设定好的时间和给药量为患者定时定量的注射胰岛素。胰岛素泵的优点是可以使用短期胰岛素，扎一次针，可以连续保持七天，每天可以依据糖尿病人的生活规律分次分量注射，减轻了病人痛苦，且疗效显著。这时的胰岛素泵都是依据经验设定给药量，而不是依据患者实时血糖浓度合理给药，会出现因患者缺乏使用经验或设置不当，在不该给药时输入过量胰岛素，造成低血糖而导致危险。
1979年，第1个胰岛素泵出现，能够模拟生理性胰岛素分泌模式的方案，成为胰岛素强化治疗的最有力工具。经过近50年，随着电子工业的发展，体积逐渐减小，现在市场出售，患者常用的胰岛素泵只有香烟盒大小。目前市场销售、患者使用的胰岛素泵是将血糖测定仪和胰岛素泵结合在一起，使得胰岛素输注与胰岛素的需求相配合，还可以根据胰岛素的需求量设置多段基础率，还可以通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素。
现在的胰岛素泵有几部分组成：微电脑部分包括两个微处理器（cpu）、传感器、显示屏、操作键和计量感应器，电池；机械部分包括精密微量泵、传动系统和推进系统，管道部分由储药器和输注导管组成。现在的胰岛素泵具有血糖高低值报警系统，有利于调整治疗方案；具有动态适时血糖显示功能，可随时观察血糖变化，有利于总结生活方式对血糖的影响，改变不良生活方式；具有大剂量向导功能，更智能化地调节大剂量；兼有餐食不同输注方式，针对不同饮食结构调整大剂量输注；患者血糖、胰岛素基础率、大剂量等等一目了然，有利于临时调整治疗方案。它可以随时监测血糖，并依据患者的生活规律随时定量输送胰岛素，保证患者血糖基本处于正常状态。
图59.胰岛素泵小型化发展过程
图60.使用胰岛素泵时每天胰岛素注入量曲线（引自网络文献）
随着微电子技术的发展，将胰岛素泵芯片化，研发出糖尿病治疗芯片。通过光刻技术在半导体材料上刻出cpu、传感器、管道、储药器、药量控制单元等等，制成如图59中所示大小的用于糖尿病治疗的芯片。将这样的芯片通过手术置于患者皮下，它可以随时监测患者血糖水平，根据需要释放定量的胰岛素，达到控制血糖和治疗要求，使糖尿病患者过着健康人的生活。
图61.糖尿病治疗芯片（引自网络文献）
22.胰岛素能口服吗？
人们在使用胰岛素治疗糖尿病的研究发展过程中，在胰岛素的结构上和注射施用方式上不断地改进，使得治疗效果越来越好，使用起来也越来越便捷，但是避免不了的是每天注射胰岛素还是会给身体带来一定痛苦，而且操作起来繁琐，很多患者难以坚持。人们在想，如果胰岛素不采取注射的办法，而采取口服的方法就会避免因注射引发的一系列问题，而且用药更简便。因此，口服胰岛素成为医药界和所有糖尿病患者的期盼。
自1921年胰岛素研究成功后，在1922年就有人试图给糖尿病患者口服胰岛素以来，其研发过程始终艰难曲折，近一个世纪过去了，市场上仍然没有看到一款能用于口服的胰岛素。
图62.口服胰岛素的研发历史
为何口服胰岛素的研究开发如此艰难，人体对胰岛素的吸收和消化两大问题成为最大的“拦路虎”。胰岛素属于多肽类药物，当它以口服的形式进入人体消化道时，强酸性的胃液和弱碱性的含有大量的各种各样分解消化酶的小肠液，可以将多肽类的胰岛素变形、失活，并分解成氨基酸，导致摄入的胰岛素完全失效。另外，胰岛素分子相对较大，难以通过消化道的黏膜进入血液循环系统发挥其控糖作用。
国际上多家制药公司和研究团队虽然做出巨大努力，至今还没有研发出临床使用的口服胰岛素。虽然2013年，胰岛素口服制剂在欧洲获得专利批准，2014年，吸入性胰岛素再度被fda批准，但如今还是没有开始临床应用。2017年年底，诺和诺德因口服胰岛素生物利用度低，再加上公司财政紧张的原因，宣布终止口服胰岛素的研发。
不过，最近以色列的欧瑞门特（oramed）公司发布的消息让人们看到了希望。该公司研发的口服胰岛素已经准备进入三期临床试验阶段。在ii期临床研究中，在二甲双胍基础上加用口服胰岛素胶囊或安慰剂治疗。结果显示，该口服胰岛素胶囊在夜间血糖、24小时血糖、空腹及白天血糖的控糖效果上均优于安慰剂组，且药物未出现显著的不良反应。
分析原因，人们认为，由于正常人体的胰岛素由胰脏分泌后，首先进入肝脏，再进入血液循环。但在注射给药时，胰岛素首先进入外周的血液循环，不能完全模拟生理的胰岛素分泌调节过程。在没有其它葡萄糖来源的时候（尤其在夜晚），肝脏里的糖元会被分解成葡萄糖，造成血糖升高。
口服胰岛素胶囊可以抵御胃酸的酸性环境，胶囊可以进入小肠，在小肠胶囊被分解之后把药物释放出来。同时，胶囊含有蛋白质酶抑制剂类的成分，可以避免小肠内的消化酶对胰岛素的降解作用。因此，该口服胶囊可被吸收进入肝脏，避免肝脏在夜间将肝糖元分解成葡萄糖，控制夜间血糖的积累，同时可以更好的预防低血糖症。如果口服胰岛素一旦应用于临床，可以推断许多 型糖尿病可以尽早起始胰岛素治疗，将有利于血糖控制。口服胰岛素可以使患者摆脱胰岛素注射的痛苦，提高治疗依从性。这些潜在优势无疑非常具有吸引力，一直激励着人们进行持续的研究。
美国食品药品监督管理局（fda）将口服胰岛素作为一个新的分子药物进行监管，如果要上市的话，必须要经过严格的程序，除了临床试验外，还有很多实验需要在动物身上进行。目前，大部分实验已经完成，但仍有实验正在进行或酝酿当中，这个项目将在不久后完成，如果成功将使糖尿病患者尽快受益。
自1922年起，对口服胰岛素早期的研究就已经使得人们意识到胰岛素口服因存在吸收和消化问题，造成极低的生物利用度。除此之外，人们也发现存在个体药效差异。这两大挑战，至今未能克服。目前，包括胰岛素在内的蛋白质药物的生物利用率不到1%，而只有提高到30%-50%才有使用价值。
口服胰岛素的生物利用度极低的两大原因，如前面所述，一是因为它是大分子蛋白质，极易受到胃肠道蛋白酶及酸性环境的降解和破坏，二是它很难穿透肠道上皮吸收入血液。几乎所有的研发努力都是在试图克服这两大难点。科学家想方设法给胰岛素添置各种装备，甚至让它改头换面。如将胰岛素包被在凝胶亚微米或纳米颗粒内，不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解，还可以促进肠细胞对蛋白的吸收，使胰岛素的生物利用率提高到34%。或者以脂质体作为载体保护胰岛素免受胃肠道蛋白酶的破坏，并促进药物在胃肠道的主动转运和吸收。甚至使用肠道渗透增强剂（如脂肪酸酰化氨基酸），增强肠道细胞的通透性。近30年间，在保护胰岛素不受胃肠道破坏方面取得很大进展，目前的研发障碍主要在突破肠道可穿透性方面。
在后续的临床研究方面，对已发表的口服胰岛素及皮下注射胰岛素的11篇临床研究进行分析，结果显示，与皮下注射胰岛素相比，总体降糖有效性无明显差异；药代动力学及药效学方面，也无明显差异，但口服胰岛素达到最大血药浓度时间缩短，也就是达峰速度更快。给药时间上，与皮下注射的餐时胰岛素一样，各种口服胰岛素也多需在餐前30分钟给药。以上结果似乎很完美，但绝大多数并没有继续下一步临床试验，为什么中途放弃呢？具体原因每个公司通常并不公布，这种信息的封闭导致其它公司重蹈覆辙。
从前面的研究及结合实际临床需求来看，目前口服胰岛素研发还未解决的问题是病例样本量都非常少，最多只有30例。扩大样本量以后，这些结果是否仍然一致？也就是说，是否解决了个体化差异的问题呢？几乎都没有后续结果报道。
人们对口服胰岛素的临床试验还提出了更多问题，还需要进行更多、更精细、更深入的临床试验，解决和排除人们的各种疑虑。也还需要对胰岛素的结构和生理、生化及化学物理学性质进行深入研究，通过分子设计，利用基因工程、蛋白质工程等分子生物学手段对胰岛素进行改造，能够解决这些问题，使口服胰岛素早日实现临床大量使用目的。
23.糖尿病治疗的沿革
在班廷和贝斯特将胰岛素用于治疗糖尿病之前，糖尿病治疗几乎没有办法。直到十九世纪中后期，法国医生发现调整饮食可以降低糖尿病患者尿液中的糖份。后来，英国医生进一步发现糖尿病患者如果进食含碳水化合物的面包、谷物、水果等食品时，尿中的糖会增多，而吃肉类食品时会相对减少。受此启示，后来就逐渐形成了低碳水化合物、高脂肪、高蛋白的饮食模式。
二十世纪初，美国医生弗雷德里克 阿伦（frederick allen）提出饥饿疗法，主张严格限制热量摄入，控制三餐进食量和运动时间，对血糖、尿糖进行密切监控。这种方法虽然给患者带来无尽的痛苦，但确实也使得很多 型糖尿病患者延长了生存时间。但是后来人们也逐渐认识到过度限制饮食，长期不吃或极少吃含碳水化合物多的大米、白面等主食，以高脂肪、高蛋白为主，会造成葡萄糖供应不足，对以葡萄糖为主要能源的大脑和心脏会带来不利影响，同时也会加重肝肾代谢负荷，提升心脑血管并发症的发病率。
这些认识的更新逐渐促成更为精确的科学饮食概念的形成，如食物交换份数、血糖生成指数、食物血糖负荷陆续被引入实际生活，糖尿病患者开始精细计算饮食，但同时也让很多糖尿病患者感到繁琐，不适应。
现在大量的实践证明没有绝对的糖尿病专属饮食和营养配比，糖尿病患者要根据个人的饮食习惯、偏好及目标，选择适合自己的个性化饮食。饮食治疗的焦点就是通过合理的限制热量摄入控制血糖和体重。简单的说糖尿病患者什么都可以吃，但什么都不要多吃，每餐控制进食量在七八分饱，要少吃多餐，既保证营养均衡，又可控制血糖和体重。
在二十世纪初，法国医生发现经常活动的糖尿病患者比活动相对少的患者病情较轻，后来大量研究表明，运动锻炼是预防和治疗糖尿病的主要手段之一，规律的体育运动不仅可以改善糖尿病患者的血糖、增加胰岛素敏感性，还有利于减轻体重、控制血脂和血压、降低大血管和微血管并发症。运动尤其适用于 型糖尿病合并超重和肥胖的人。美国著名糖尿病学家焦思林（joslin）提出“体力活动应当作为糖尿病的治疗工具”，并提出著名的“三驾马车”理论，形象地把饮食疗法、运动疗法和药物治疗比作古代战车的三匹战马，成为战胜糖尿病的三大法宝。
1921年，班廷和贝斯特将胰岛素在临床用于治疗糖尿病，挽救和延长了无数糖尿病患者的生命，这是糖尿病治疗医学史上划时代的里程碑事件。自此以后，胰岛素的剂型不断推陈出新，目前已有速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型，可以满足不同治疗的需要。在来源上，最初的第1代胰岛素主要是从猪和牛的胰腺提取，这些动物胰岛素存在产生胰岛素抵抗、导致过敏、产量有限等缺点。到二十世纪八十年代，第2代胰岛素是随着基因重组技术的发展与完善，利用转基因技术将人胰岛素基因转入微生物，进行生物合成人胰岛素。由于其抗原性低、起效快、安全性高等特点现已广泛应用于临床。进入九十年代后，人们对胰岛素结构和组成的研究越来越深入，通过对肽链的修饰改变胰岛素的生物学和理化特征，进而研发出更能贴合人体需要的第3代胰岛素，既胰岛素类似物，它们具有与人胰岛素不同的结构、理化性质和药物动力学特征，但是起效更快速或更长效、低血糖发生率更低、吸收更稳定、个体差异更少、对体重影响也更小。在糖尿病治疗上发挥了重要作用。
上个世纪中期，随着化学工业的发展为治疗糖尿病的化学药物研发提供了前提和条件，开启了糖尿病治疗的新纪元。1942年，法国医生发现磺脲类化合物具有降低血糖作用，从此开启了磺脲类药物的研发。1956年德国成功合成了第1个磺脲类药物甲苯磺丁脲，并广泛应用于临床，从而结束了 型糖尿病只能用胰岛素治疗的时代。此后数十年间，磺脲类药物从第1代的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等逐渐发展到第2代的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲。在临床应用至今，依然是治疗 型糖尿病的主流药物。
磺脲类降糖药现在在临床上常用的药物有糖适平、达美康、瑞易宁、是亚莫利等，其优点是疗效突出，价格便宜，是 型糖尿病患者的一线用药，对心血管没有不良影响，没有癌症风险。缺点是容易发生低血糖，体重增加，个别患者有过敏反应，血细胞减少等，在使用过程中会发生逐渐失效的问题。建议老年人和有轻中度肾功能不全患者使用短期磺脲类药物，如糖适平更合适。
上个世纪九十年代末，一种类似磺酰脲的新一类药物格列奈类降糖药问世，主要有诺和龙和唐力，在餐前15分钟服用，通过与胰岛 细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖。此类药物优点是可模拟餐后胰岛素分泌，降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖，低血糖的发生频率和程度较轻，对体重影响较小，并可以和多种其他类型的降糖药及基础胰岛素联合使用。缺点是价格较高，需多次服药，若使用不当也会引起低血糖。
二十世纪中叶，苯乙双胍、二甲双胍等双胍类药物陆续研发上市，虽然苯乙双胍由于乳酸中毒风险于70年代末退出市场，但现在大量的医学研究证明二甲双胍是个能够有效控糖，疗效良好的安全药物。二甲双胍可以减轻胰岛素抵抗，增加外周组织对葡萄糖的吸收和利用，有效降低血糖。此外，还能够降低体重、血压、血脂，改善肠道菌群，安全性好，单独使用不会引起低血糖，与降糖灵比较，不易引起乳酸中毒，而且价格便宜。从而确立了二甲双胍在糖尿病治疗中的王者地位，目前，二甲双胍已成为全球控制糖尿